Joe Manganiello 1976. december 28-án született a Pennsylvania állambeli Pittsburgh-ben, Joseph Michael Manganiello néven. 1995-ben érettségizett a pittburgi Mt. Lebanon High School-ban, ahol válogatott játékos volt fociból, kosárlabdából és röplabdából is. 'Jud' szerepét játszotta az iskolai Oklahoma! elõadáson, a Mt. Lebanon High School-ban, amikor végzõs volt. Carnegie Mellon University-n diplomázott dráma szakon. Joe karrierje 1999-ben vette kezdetét, amikor szerepet kapott egy rövidfilmben, majd ezt követően egy kisebb szerepben tűnt fel a Pókember című filmben, ahol Flash Thompson megformálója volt, ezt követően több sorozatban is feltűnt karrierje kezdetén. 2006-ban kapott egy vendégszerepet a Helyszínelők című sorozatban, majd végül a Las Vegasban is feltűnt egy epizód erejéig. 2007-ben visszatért a Pókember című film harmadik részében, ahol ismét Flash Thopmson bőrébe bújt. 4 epizód erejéig vendéskedett a Vészhelyzet című sorozatban, 2007-ben, majd 64 epizódon keresztül alakította Solomon Cortez szerepét az American Heiress, ez volt élete első főszerepe. 2008-ban Brian Austin Green és Kayla Ewell oldalán alakította Matt Cooper-t az Impact Point című filmben. Feltűnt a Miami helyszínelők, a Médium és a New York-i helyszínelők című sorozatokban is. 2008 és 2010 között ő alakította Owen Morello szerepét a Tuti gimi című szériában, ezt követően feltűnt a Két pasi meg egy kicsi, A nagy svindli és a 100 Question című sorozatokban. 2010-ben Jaime Pressly és Lindsay Sloane oldalán volt látható a Livin’ on a Prayer című tévéfilmben. 2006 és 2012 között töbször is visszatérő vendég volt az Így jártam anyátokkal című szériában, ahol Brad Morris megformálója volt. 2012-ben Cameron Diaz és Jennifer Lopez oldalán volt látható a Várandosok – Az a bizonyos kilenc hónap című filmben és ugyanebben az évben feltűnt Channing Tatum, Alex Pettyfer és Matthew McConaughey oldalán a Magic Mike című vígjáték-drámában.
A hírnévet számára viszont a True Blood című sorozat hozta meg. 2010-ben csatlakozot a stábhoz, és megkapta a farkasember, Alcide Herveaux szerepét. A széria hét évadot élt meg, és 2014-ben búcsúzott a rajongóktól. 2014-ben szerepet kapott a Sabotage című filmben Arnold Schwarzenegger és Sam Worthington oldalán, ahol Grinder karakterét keltette életre. 2015-ben kerül bemutatásra a Tumbledown című romantikus vígjáték, amiben Jason Sudeikis és Rebecca Hall oldalán kelti életre Curtis karakterét. Ugyancsak 2015-ben került a vásznakra a Knight of Cups ahol Christian Bale, Cate Blanchett, Natalie Portman és Wes Bentley oldalán kapott szerepet. 2015-ben a Magic Mike második része is bemutatásra került, amiben ismét Big Dick Richie szerepében láthattuk.
A Shoplifters of the World című filmben ő kelti majd életre Full Metal Mickey szerepét Will Poulter és Jeremy Allen White oldalán. Az alkotás majd 2017-ben került a vásznakra, akárcsak a Smurfs: The Lost Village amiben Hefty-nek kölcsönzi a hangját. Később a Drunk Parents-ben láthatjuk majd Salma Hayek oldalán. Szerepet kapott még a The Batman és a Stano című filmekben, előzőben Deathstroke, utóbbiban pedig Bobby Stano szerepében láthatjuk.